高威课题组在Hepatology杂志发表研究论文,揭示肝癌特异性Wnt共受体GPC3调控肝癌发生新机制

发布者:张愉悦发布时间:2019-05-10浏览次数:10

       肝癌病人中普遍存在Wnt信号通路的异常激活,因此阻断Wnt信号通路是抑制肝癌生长的有效手段。但是Wnt信号在正常生理过程中也发挥了重要作用,直接靶向Wnt或其受体FZD来抑制Wnt信号激活势必会对正常细胞产生影响,造成不可预期的off-tumor副反应。因此,靶向肿瘤特异性Wnt共受体,是降低off-tumor副反应、阻断Wnt信号激活、抑制肿瘤生成的可行性策略。

       GPC3是特异性高表达于肝癌细胞表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白,已知其作为共受体激活Wnt信号,促进肝癌的增殖。但是GPC3与Wnt相互作用的精细分子机制以及GPC3如何起始Wnt信号的活化过程尚不清楚, 导致无法对GPC3的功能进行精确阻断,同时对于已经获得的具备Wnt信号阻断功能的GPC3抗体,也无法进行准确的评估与优化,制约了肝癌靶向性治疗策略的开发。

       高威课题组围绕这一科学问题,建立了GPC3蛋白质结构模型,根据模型表面的疏水性区域特征,阐明了GPC3与Wnt3a互作的结构基础;通过体外和体内实验证实了GPC3/Wnt3a复合物对肝癌发生的重要作用;并设计人源化单域抗体针对GPC3/Wnt3a复合物的互作位点进行干预,为肝癌的靶向性治疗提供了理论依据,具有直接的转化应用价值。

       该工作于2019年4月发表于Hepatology,由博士研究生李娜,华中农业大学联合培养硕士研究生魏丽雯和硕士研究生刘晓宇共同完成。本研究获得国家自然基金,江苏省自然科学基金和江苏特聘教授计划支持。


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